ダパグリフロジンの合成プロセスの最適化：マイクロチャネル連続フローにより、粗生成物純度90％以上で分単位の反応が可能に

その合成プロセスは、医薬品業界において長らく注目を集めてきた。従来の合成経路では、主要な中間体のカップリングは主にグリニャール試薬法またはn-ブチルリチウム法によって行われる。粗生成物の調製段階では、従来のバッチ式反応器プロセスは、選択性の低さ、スケールアップ時の顕著な影響、長い反応時間などの問題を抱えることが多い。また、一部の反応経路では、厳しい操作上の安全要件が課される。

マイクロチャネル連続フロー技術は、大きな比表面積、高効率な熱および物質移動性能、そして精密な供給制御を特徴としており、このような反応を最適化するための新しいプロセス戦略を提供する。

I. 立体選択性制御：ダパグリフロジンの合成過程における困難点

既存の合成経路では、一般的に2-クロロ-5-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-4'-エトキシジフェニルメタンを原料として粗ダパグリフロジンが製造される。ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート）の触媒作用下で、アノマー炭素上のメトキシ基がトリエチルシランによって還元される。

この反応では、 β配置の生成物が主生成物として得られ、 α異性体は副生成物として生成する。従来のバッチプロセスでは、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを滴下添加する場合でも、反応物を三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートに滴下する場合でも、以下の点を考慮する必要がある。

• スケールアップ効果バッチ式反応器は、物質移動および熱伝達効率に限界がある。生産規模を拡大すると、反応熱を迅速に除去することができず、局所的な過熱によって副反応が誘発され、異性体比の増加や製品純度の低下につながる傾向がある。
• 反応の再現性：滴下添加プロセスは人的要因や操作条件に大きく影響されるため、バッチ間の品質の一貫性を保証することは困難です。
• 反応時間が長い従来の方法では、反応を低温（例えば、-10 ℃ ～0 ℃）で数時間以上行う必要がある。例えば、特許CN104478839Aに開示されている反応時間は8時間である。
• 高い運用安全要件ダパグリフロジンの合成経路には、グリニャール試薬の調製、ブチルリチウムとの低温反応、および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートの使用が含まれるため、設備条件、操作管理、およびリスク管理に関して厳しい要件が課せられます。

II. マイクロチャネル連続フロー：反応条件の精密制御

上記のプロセス上の課題に対処するため、マイクロチャネル連続フロー方式では、反応器の大きな比表面積と高効率な熱および物質移動性能を利用して、バッチ反応を連続フロー操作に変換し、反応温度、供給比率、滞留時間の制御を容易にします。

この方法の反応経路は以下のとおりです。出発原料として2-クロロ-5-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-4'-エトキシジフェニルメタンを用い、マイクロチャネル反応器内で液液二相還元反応を行います。主な操作手順は以下のとおりです。

1. 出発原料溶液を調製する。出発原料のアセトニトリル溶液に還元剤（トリエチルシランおよび／またはトリイソプロピルシラン）を混合し、その混合物を第1貯蔵タンクに投入する。

2. 触媒溶液を調製する。ルイス酸触媒である三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートをアセトニトリルに溶解し、第2貯蔵タンクに投入する。

3. 連続供給。2つの流れを正確なモル比（出発物質：還元剤：触媒＝1：3 ～ 5：3 ～ 5）で計量ポンプを介してマイクロチャネル反応器に同時に送り込む。

4. 低温反応。反応温度は−20℃～0℃、好ましくは−15 ℃ ～ −5 ℃ に制御され、滞留時間は極めて短く、0.5分～10分、好ましくは0.5分～5分である。

III．バッチ式反応器とマイクロチャネル連続フロー：プロセスの違いの比較

プロセス開発の観点から見ると、マイクロチャネル連続フローは反応時間の短縮以上のメリットをもたらします。上記の例では、粗ダパグリフロジンの純度が93.7%に達しており、反応温度、供給比率、滞留時間を精密に制御することで、効率と選択性を同時に向上させることができることを示しています。

連続フロープロセスを実験室試験からパイロットプラント試験、そして工業生産へと移行させるには、反応器の構成、流量範囲、熱交換容量、材料適合性、自動制御、下流工程との統合など、他の要素も考慮する必要があります。実験段階で決定された温度、供給比率、滞留時間も、スケールアップの際に検証と調整が必要です。

Shenshi MicroSmartは、連続フロー分野において、コンサルティングおよび評価、ラボスケールでのプロセス開発、工業デザイン、スキッドマウント型装置の製造、工業試運転など、プロセス全体を網羅するEPCサービスを提供しています。また、主要プロセスパラメータの分析、流動抵抗および熱伝達の計算、マイクロチャネルリアクターの選定など、連続フロープロセス開発に関連する様々な付帯サービスも提供しています。