マイクロチャネルを用いたエンパグリフロジンの連続フロー合成：低温での温度制御によるC-グリコシド結合形成、反応時間の短縮（数秒から数分）、純度最大99%

エンパグリフロジンの合成には、C-グリコシド結合の形成、低温反応制御、およびそれに続く立体選択的還元といった重要な工程が含まれます。このような反応では、温度制御、混合効率、および滞留時間が反応選択性および製品品質に直接影響します。連続フローマイクロチャネルリアクターは、マイクロチャネルのサイズ効果によって熱および物質移動を促進し、連続フロー操作によって滞留時間を精密に制御できるため、関連工程のプロセス強化に有効です。

I. エンパグリフロジンとその合成特性

エンパグリフロジン（化学式C23H27ClO7、CAS番号864070-44-0）は、ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬であり、2型糖尿病の治療に用いられる経口薬です。その作用機序は、腎尿細管近位部におけるグルコースの再吸収を阻害し、尿中へのグルコース排泄を促進することで、血糖値を低下させることです。

その合成の鍵は、アリール断片とグリコシル断片を結合させて目的のC-グリコシド結合を構築し、必要な立体配置を得ることである。有機金属試薬を用いる工程は、温度、供給順序、混合状態に敏感である。主な技術的課題は、制御可能な温度範囲内で、かつ規定された混合条件下で、C-グリコシド結合の低温構築が安定的に進行するかどうかである。

II. 従来型バッチ反応器方式におけるエンジニアリング上のボトルネック

エンパグリフロジンの主流バッチ合成プロセスは収束経路を採用しています。すなわち、薬剤の2つの主要なフラグメントを別々に構築し、1つの重要なカップリング反応で連結した後、いくつかの官能基変換を経て最終生成物を得ます。合成経路全体を通して、最も重要かつ困難なステップは、有機リチウム試薬またはグリニャール試薬を用いて低温で中心のC-グリコシド結合を形成することです。主なステップは以下のとおりです。

1. グリコシル供与体の構築：D-グルコノラクトンをトリメチルシリル（TMS）基で保護し、高活性の2,3,4,6-テトラ-O-トリメチルシリル-D-グルコノ-1,5-ラクトンを得る。

2. アグリコンフラグメントの構築：2-クロロ-5-ヨード安息香酸を原料として、フリーデル・クラフツアシル化、還元、求核置換反応などにより、テトラヒドロフラン環側鎖を有するアリールヨージド中間体を調製する。

3. 重要なカップリング反応（低温操作）：極低温条件（例：-78 ℃ ～-60 ℃ ）および不活性ガス保護下で、n-ブチルリチウム（n-BuLi）などの強塩基を用いてアリールヨウ化物とのハロゲン-金属交換反応を行い、反応性の高いアリール金属中間体を生成し、これをグリコシル供与体と反応させてC-グリコシド結合を形成する。

4. その後の変換と脱保護：付加体はメチル化され、トリエチルシラン（Et₃SiH）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（BF₃·OEt₂）または三塩化アルミニウム（AlCl₃）を用いた立体選択的還元を受け、最後に脱保護と精製を行い、高純度のエンパグリフロジンを得る。

III．連続流マイクロチャネル方式

• 反応時間を数時間から数十秒、そして数分へと短縮する。
• 製品の純度は97%～99%に達し、収率は81%～92%のレベルです。